https://acikerisim.bingol.edu.tr/handle/20.500.12898/1367 Molecular Biology and Genetics Thu, 15 Oct 2026 16:26:21 GMT 2026-10-15T16:26:21Z https://acikerisim.bingol.edu.tr/handle/20.500.12898/6418 Akciğer Kanseri Tedavisinde KAN0438757 ve Resveratrol Kombinasyonunun Programlı Hücre Ölümü Üzerine Olan Etkisi SARUHAN, Seher ÖZET: Akciğer kanseri, dünya çapında birçok kanser arasında en sık görülen kanser türüdür. PFKFB3, glikoliz sürecinde önemli role sahip bir enzimdir. Sahip olduğu yüksek kinaz/fosfataz oranı ile (740:1) kanser hücrelerinde önemli bir hedef olarak kabul edilmektedir. Bu bağlamda yapılan çalışmalar ışığında geliştirilen PFKFB3 hedefli PFK-158 küçük molekül inhibitörü ile solid tümör hastalarında faz I klinik çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Söz konusu çalışmaların neticesinde, PFKFB3’ü hedefleyen, daha etkin bir küçük molekül inhibitörlerinin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Yakın zaman önce ortaya çıkan KAN0438757 inhibitörü, normal hücrelere zarar vermeden transforme hücrelerde çoğalmayı inhibe ettiği bildirilmiştir. Resveratrol bileşiği üzüm, kırmızı şarap, yer fıstığı, asma yapraklarında bulunur ve patojenler bitkilere saldırdığında ve yaralandığında bitkiler tarafından üretilir. Ayrıca resveratrol antikanser etkilere sahiptir ve hücre büyümesi, inflamasyon, apoptoz, metastaz ve anjiyogenezi kontrol ederek çeşitli sinyal iletim yollarını etkileyerek kanserin tüm evrelerini etkilemektedir. Bu çalışmada, resveratrol ve KAN0438757 kombinasyonunun, hücre proliferasyonu, hücre ölümü, mitokondriyal membran potansiyeli, hücre göçü ve programlı hücre ölümü biyobelirteçleri üzerine etkilerinin belirlenmesi amaçlanmaktadır. Elde edilen veriler ile resveratrol ve KAN0438757 kombinasyon tedavisinin hücre canlılığını önemli ölçüde inhibe ettiği ve hücre proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Aynı zamanda kombinasyon tedavisi ile hücre göçünün engellendiği ve hücrelerin programlı hücre ölümü ile apoptoza gittiği tespit edilmiştir. Elde edilen bu veriler, resveratrolün, KAN0438757’nin etkinliğini arttırdığını ortaya koymaktadır.; ABSTRACT: Lung cancer is the most common type of cancer among many cancers worldwide. PFKFB3 is an enzyme that has an important role in the glycolysis process. With its high kinase/phosphatase ratio (740:1), it is considered an important target in cancer cells. Phase I clinical studies were carried out in solid tumor patients with the PFKFB3-targeted PFK-158 small molecule inhibitor, which was developed in the light of the studies conducted in this context. As a result of these studies, it was aimed to develop more effective small molecule inhibitors targeting PFKFB3. The recently emerged inhibitor KAN0438757 has been reported to inhibit proliferation in transformed cells without harming normal cells. Resveratrol compound is found in grape, red wine, peanut, vine leaves and is produced by plants when pathogens attack and injure plants. In addition, resveratrol has anticancer effects and affects all stages of cancer by affecting various signal transduction pathways by controlling cell growth, inflammation, apoptosis, metastasis and angiogenesis. In this study, it is aimed to determine the effects of resveratrol and KAN0438757 combination on cell proliferation, cell death, mitochondrial membrane potential, cell migration and programmed cell death biomarkers. With the obtained data, it has been shown that resveratrol and KAN0438757 combination therapy significantly inhibited cell viability and reduced cell proliferation. At the same time, it was determined that cell migration was inhibited by combination therapy and cells went to apoptosis with programmed cell death. These data reveal that resveratrol increases the effectiveness of KAN0438757. Sat, 01 Jan 2022 00:00:00 GMT https://acikerisim.bingol.edu.tr/handle/20.500.12898/6418 2022-01-01T00:00:00Z https://acikerisim.bingol.edu.tr/handle/20.500.12898/6417 Investigation of the Effect of Reduced MOB2 Expression on the Olaparib Response of PARP1/2 Inhibitor-Resistant Cancer Cells AÇIKGÖZ, Sıdıka ABSTRACT: PARP enzymes play significant roles in various cellular processes, including DNA single-strand break repair. Inhibition of PARP activity results in the accumulation of DNA single-strand breaks, which are eventually converted to DNA double-strand breaks, especially during DNA replication. Cells with deficient homologous recombination DNA double-strand break repair pathway are hypersensitive to PARP inhibitors due to deleterious accumulation of DNA breaks. Although several PARP inhibitors have been effectively used in the clinic, PARP inhibitor resistance that ultimately develops in most patients limits clinical success. Therefore, identification of pharmacologically important cellular targets and predictive biomarkers may ameliorate the current treatment strategies with PARP inhibitors. hMOB2 protein is a potential DNA damage response regulator that supports homologous recombination repair mechanism. hMOB2-defective cancer cells, thus, become sensitive to PARP inhibition. In this research, it was investigated whether hMOB2 deficiency may also render PARP inhibitor-resistant cancer cells selectively sensitive towards PARP inhibition. Mammalian cell culture and various molecular biology techniques were used to dissect our research questions. U2OS osteosarcoma cancer cells and olaparib, a potent PARP inhibitor widely used in the clinic, were employed in our experiments. U2OS cells were subjected to continuously increased doses of olaparib to establish PARP inhibitor-resistant clones (U2OS/PIR cells). Interestingly, p21 protein levels were dramatically elevated in U2OS/PIR cells compared to parental counterparts, although no difference was observed in p53 and hMOB2 expressions. Notably, hMOB2 silencing significantly reduced the survival of U2OS/PIR cells in the absence of olaparib. Dual inhibition of hMOB2 and PARP activities further sensitized resistant cancer cells towards olaparib treatment. Taken together, our experiments revealed that, against PARP inhibition, hMOB2 protein is likely to be an important factor that supports not only parental cells but also PARP inhibitor-resistant cells to survive.; ÖZET: PARP enzimleri DNA tek zincir kırık onarımı dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreçte rol oynamaktadır. PARP aktivitesinin inhibisyonu, özellikle DNA replikasyonu esnasında DNA çift zincir kırıklarına dönüşen DNA tek zincir kırıklarının birikmesine neden olur. Homolog rekombinasyon DNA çift zincir onarım yolağından yoksun olan kanser hücreleri, DNA kırıklarının tehlikeli birikimlerinden dolayı PARP inhibisyonuna karşı yüksek hassasiyet kazanmaktadır. Çeşitli PARP inhibitörleri klinikte etkili bir şekilde kullanılmasına rağmen, neticede çoğu hastada gelişen PARP inhibitör direnci klinik başarıyı sınırlandırmaktadır. Bu nedenle, farmakolojik olarak önem arz eden çeşitli hücresel hedeflerin ve prediktif biyobelirteçlerin tanımlanması, PARP inhibitörleriyle gerçekleştirilen güncel tedavi stratejilerini güçlendirebilir. hMOB2 proteini, homolog rekombinasyon onarım mekanizmasını destekleyen potansiyel bir DNA hasar yanıt regülatörüdür. Bundan dolayı, hMOB2-defektif kanser hücreleri PARP inhibisyonuna karşı hassas hale gelmektedir. Bu araştırmada, hMOB2 işlevsizliğinin, PARP inhibitör tedavisine dirençli kanser hücrelerini de PARP inhibisyonuna karşı hassas hale getirip getirmeyeceği araştırıldı. Araştırma sorularımızın test edilmesi için memeli hücre kültürü ve çeşitli moleküler biyoloji teknikleri kullanıldı. Deneylerimizde, U2OS osteosarkoma kanser hücreleri ve klinikte yaygın bir şekilde kullanılan PARP inhibitörü olaparib kullanıldı. PARP inhibitörüne dirençli klonların (U2OS/PIR) oluşturulması amacıyla U2OS hücreleri sürekli olarak artan dozlarda olaparib tedavisine maruz bırakıldı. hMOB2 ve p53 ekspresyonlarında bir fark gözlenmemesine rağmen, ilginç bir şekilde, parental hücrelere kıyasla, U2OS/PIR hücrelerinde p21 protein miktarının önemli oranda arttığı gözlendi. Azalan hMOB2 ifadesinin, olaparib tedavisi uygulanmaksızın U2OS/PIR hücrelerinin sağ-kalımını azalttığı belirlendi. hMOB2 ve PARP aktivitelerinin ikili inhibisyonunun, dirençli kanser hücrelerini olaparib tedavisine karşı daha hassas hale getirdiği ortaya çıkarıldı. Sonuç olarak, gerçekleştirdiğimiz deneyler PARP inhibisyonuna karşı, hMOB2 proteininin sadece parental hücrelerin değil aynı zamanda PARP inhibitörüne dirençli kanser hücrelerinin de sağ-kalımını destekleyici bir faktör olabileceğini göstermiştir. Fri, 01 Jan 2021 00:00:00 GMT https://acikerisim.bingol.edu.tr/handle/20.500.12898/6417 2021-01-01T00:00:00Z https://acikerisim.bingol.edu.tr/handle/20.500.12898/6413 C60 Fulleren Nanoparçacıkların Glioblastom U373 Hücreleri Gelişimi ve İstilası Üzerindeki Etkisi BAYSAL, Sevda ÖZET: Glioblastoma Multiforme (GBM), birincil Merkezi Sinir Sistemi tümörü olup, tüm beyin tümörleri arasındaki en sık görülen, en agresif ve en ölümcül olanıdır. Tedavi stratejileri arasında cerrahi tedavi, radyoterapi ve kemoterapi bulunmaktadır. Ancak GBM hücrelerinin istilaya eğilimli olmaları nedeniyle bu tedavi stratejileri yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle yeni tedavi stratejileri araştırılmakta ve özellikle de hedefe yönelik ilaç tedavi yöntemleri üzerinde durulmaktadır. Tam olarak bu noktada nanoteknoloji kullanılmaktadır. Nanoteknoloji ile üretilen nanoparçacıklar ve özellikle C60 fulleren güçlü antikanser aktivite, güçlü antioksidan etki, antimikrobiyal etki, antiviral etki ve radikal süpürücü özellikleri ile GBM tedavisinde hem hedefe yönelik ilaç hem de yeni bir teknoloji olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmanın amacı, nanopartiküllerin kanser hücreleri üzerindeki etkisinin mekanizmalarını netleştirmek için glioblastoma U373 hücrelerinde C60 fulleren’in istila aktivitesi ve hücre iskeleti proteinlerinin ekspresyonu üzerindeki etkisinin incelenmesidir. Mevcut çalışmanın sonucunda, C60 fulleren’in glioblastoma U373 hücresinin özellikle hücre iskeletini, fibronektin üretimini ve hareketliliğini etkilemek için güçlü olduğunu göstermiştir. Ayrıca mevcut çalışmanın sonuçlarında gözlenen veriler bir bütün halinde değerlendirildiğinde C60 fulleren, hücre iskeleti ana yapıları olan ara filamentleri ve mikrotübülleri zıt yönde etkilemiştir. Bununla birlikte, C60 fulleren’in glioblastoma hücre göçü üzerindeki inhibitör etkisine, GFAP yukarı regülasyonu ve Tübülin aşağı regülasyonu eşlik ettiği tespit edilmiştir. C60 fulleren nanoparçacıkları, hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi üzerindeki etkinin yanı sıra glioblastoma hücrelerinin reaktivitesini de düzenler. Bu nedenle C60 fulleren, GBM istilasında rol oynadığı gibi glioblastoma hareketliliğinin baskılanmasında da rol oynayabilir.; ABSTRACT: Glioblastoma Multiforme (GBM) is the primary Central Nervous System tumor and is the most common, most aggressive and deadly of all brain tumors. Treatment strategies include surgery, radiotherapy, and chemotherapy. However, these treatment strategies are insufficient because GBM cells are prone to invasion. For this reason, new treatment strategies are being researched and especially targeted drug treatment methods are emphasized. This is exactly where nanotechnology is used. Nanoparticles produced with nanotechnology and especially C60 fullerene are used as both a targeted drug and a new technology in GBM treatment with their strong anticancer activity, strong antioxidant effect, antimicrobial effect, antiviral effect and radical scavenging properties. The aim of this study was to examine the effect of C60 fullerene on the invasion activity and expression of cytoskeletal proteins in glioblastoma U373 cells to clarify the mechanisms of the effect of nanoparticles on cancer cells. The result of the present study showed that C60 fullerene is particularly potent to affect the cytoskeleton, fibronectin production and motility of glioblastoma U373 cell. In addition, when the data observed in the results of the current study were evaluated as a whole, C60 fullerene affected the intermediate filaments and microtubules, which are the main cytoskeletal structures, in the opposite direction. However, the inhibitory effect of C60 fullerene on glioblastoma cell migration was found to be accompanied by GFAP upregulation and Tubulin downregulation. C60 fullerene nanoparticles regulate the reactivity of glioblastoma cells as well as the effect on cytoskeletal reorganization. Therefore, C60 fullerene may play a role in the suppression of glioblastoma motility as well as in GBM invasion. Fri, 01 Jan 2021 00:00:00 GMT https://acikerisim.bingol.edu.tr/handle/20.500.12898/6413 2021-01-01T00:00:00Z https://acikerisim.bingol.edu.tr/handle/20.500.12898/6346 PARP1/2 İnhibitör Kombinasyonlarının MDA-MB-231 Meme Kanseri Tedavisindeki Anti-Neoplastik Etkisinin Deşifre Edilmesi CÖMERT, Mazlum ÖZET: Kanser günümüzün ve çağımızın en ölümcül hastalığıdır. Kadınlarda meme kanseri en sık görülen kanser türüdür. Meme kanserinin kadınlarda sıkça görülmesi ve ölüm oranının yüksekliği, meme kanseri üzerine yapılan çalışmaların artmasına neden olmuştur. Meme kanseri hücrelerinde BRACA1/2 mutasyonu sıkça görülmektedir. DNA çift zincir kırıkları tamirinde rol alan BRCA’da meydana gelen mutasyon ile PARP proteinleri önem kazanmaktadır. Replikasyon sırasında tek zincirde meydana gelen hasarlardan sorumlu olan PARP, PARP inhibitörleri tarafından baskılanmaktadır. 2014 yılında Olaparib ile başlayan çalışmalarda PARP inhibitörleri meme kanseri tedavisinde önem kazanmıştır. Bu çalışmada BRACA1/2 mutasyonlu meme kanseri hücresi olan MDA-MB-231 hücre hattına, PARP inhibitörlerinden Olaparib ve Rucaparib ile yapılan antineoplastik kombinasyon tedavisinin sonuçları araştırılmıştır.; ABSTRACT: Cancer is the deadliest disease of our day and age. Breast cancer is the most common type of cancer in women. The prevalence of breast cancer in women and the high mortality rate have led to an increase in studies on breast cancer. BRACA1/2 mutation is frequently seen in breast cancer cells. PARP proteins gain importance with the mutation occurring in BRCA, which is involved in the repair of DNA double-strand breaks. PARP, which is responsible for single chain damage during replication, is suppressed by PARP inhibitors. In the studies that started with Olaparib in 2014, PARP inhibitors gained importance in the treatment of breast cancer. In this study, the results of antineoplastic combination therapy with PARP inhibitors Olaparib and Rucaparib to the MDA-MB-231 cell line, a breast cancer cell with BRACA1/2 mutation, were investigated. Fri, 01 Jan 2021 00:00:00 GMT https://acikerisim.bingol.edu.tr/handle/20.500.12898/6346 2021-01-01T00:00:00Z