Akciğer Kanseri Tedavisinde KAN0438757 ve Resveratrol Kombinasyonunun Programlı Hücre Ölümü Üzerine Olan Etkisi

Abstract

ÖZET: Akciğer kanseri, dünya çapında birçok kanser arasında en sık görülen kanser türüdür. PFKFB3, glikoliz sürecinde önemli role sahip bir enzimdir. Sahip olduğu yüksek kinaz/fosfataz oranı ile (740:1) kanser hücrelerinde önemli bir hedef olarak kabul edilmektedir. Bu bağlamda yapılan çalışmalar ışığında geliştirilen PFKFB3 hedefli PFK-158 küçük molekül inhibitörü ile solid tümör hastalarında faz I klinik çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Söz konusu çalışmaların neticesinde, PFKFB3’ü hedefleyen, daha etkin bir küçük molekül inhibitörlerinin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Yakın zaman önce ortaya çıkan KAN0438757 inhibitörü, normal hücrelere zarar vermeden transforme hücrelerde çoğalmayı inhibe ettiği bildirilmiştir. Resveratrol bileşiği üzüm, kırmızı şarap, yer fıstığı, asma yapraklarında bulunur ve patojenler bitkilere saldırdığında ve yaralandığında bitkiler tarafından üretilir. Ayrıca resveratrol antikanser etkilere sahiptir ve hücre büyümesi, inflamasyon, apoptoz, metastaz ve anjiyogenezi kontrol ederek çeşitli sinyal iletim yollarını etkileyerek kanserin tüm evrelerini etkilemektedir. Bu çalışmada, resveratrol ve KAN0438757 kombinasyonunun, hücre proliferasyonu, hücre ölümü, mitokondriyal membran potansiyeli, hücre göçü ve programlı hücre ölümü biyobelirteçleri üzerine etkilerinin belirlenmesi amaçlanmaktadır. Elde edilen veriler ile resveratrol ve KAN0438757 kombinasyon tedavisinin hücre canlılığını önemli ölçüde inhibe ettiği ve hücre proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Aynı zamanda kombinasyon tedavisi ile hücre göçünün engellendiği ve hücrelerin programlı hücre ölümü ile apoptoza gittiği tespit edilmiştir. Elde edilen bu veriler, resveratrolün, KAN0438757’nin etkinliğini arttırdığını ortaya koymaktadır.

ABSTRACT: Lung cancer is the most common type of cancer among many cancers worldwide. PFKFB3 is an enzyme that has an important role in the glycolysis process. With its high kinase/phosphatase ratio (740:1), it is considered an important target in cancer cells. Phase I clinical studies were carried out in solid tumor patients with the PFKFB3-targeted PFK-158 small molecule inhibitor, which was developed in the light of the studies conducted in this context. As a result of these studies, it was aimed to develop more effective small molecule inhibitors targeting PFKFB3. The recently emerged inhibitor KAN0438757 has been reported to inhibit proliferation in transformed cells without harming normal cells. Resveratrol compound is found in grape, red wine, peanut, vine leaves and is produced by plants when pathogens attack and injure plants. In addition, resveratrol has anticancer effects and affects all stages of cancer by affecting various signal transduction pathways by controlling cell growth, inflammation, apoptosis, metastasis and angiogenesis. In this study, it is aimed to determine the effects of resveratrol and KAN0438757 combination on cell proliferation, cell death, mitochondrial membrane potential, cell migration and programmed cell death biomarkers. With the obtained data, it has been shown that resveratrol and KAN0438757 combination therapy significantly inhibited cell viability and reduced cell proliferation. At the same time, it was determined that cell migration was inhibited by combination therapy and cells went to apoptosis with programmed cell death. These data reveal that resveratrol increases the effectiveness of KAN0438757.