AURORA B KİNAZ İNHİBİSYONUNUN PAKLİTAKSEL SİTOTOKSİSİTESİ ÜZERİNE OLAN ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI

Abstract

ÖZET: Kanser, hücrelerin büyüme, bölünme, farklılaşmasında, gelişmesinde ve programlı ölümünde rol oynayan proteinlerin işlevini kaybetmesi sonucunda, hücrelerin kontrolünü kaybederek sürekli olarak çoğalmasıdır. Kanserin klinik tedavisinde kullanılan kemoterapötik ilaçlar ciddi yan etkiler oluşturarak hayat kalitesinin düşmesine neden olmaktadır. Ayrıca kemoterapi yöntemiyle istenilen terapötik etki elde edilemeyebilmektedir. Kemoterapötik ajanlara karşı gelişen ilaç direnci ve hastalar üzerinde oluşan ciddi yan etkiler sebebiyle kişiselleştirilmiş tedaviler oldukça önem arz etmektedir. Küçük molekül inhibitörlerle kemoterapötik ilaçların kombine tedavileri sinerjistik etki yaratarak, yan etkilerin azaltılmasını veya ortadan kaldırılmasını ve kazanılmış ilaç direncine karşı etkili olmasını sağlayabilmektedir. Bu çalışmada, Aurora B kinaz inhibisyonunun paklitaksel sitotoksisitesi üzerine olan etkisi araştırıldı. Aurora B inhibisyonu için BI 831266 molekülü kullanıldı. BI 831266 ve paklitaksel molekülünün mono ve kombine tedavi sitotoksik etkileri MCF-7 insan meme kanseri hücrelerinde incelendi. MCF-7 hücreleri artan dozlarda BI 831266 ve paklitaksel molekülü ile tedavi edilerek sitotoksik etkileri koloni sağ-kalım analiziyle belirlendi. BI 831266 ve paklitaksel molekülünün kombinasyon tedavisi, koloni sağ-kalım analizi ile kanser hücrelerinin koloni oluşturma kapasitelerini inhibe ettiği gösterildi. BI 831266 ve paklitaksel molekülünün mono ve kombinasyon tedavileri MCF-7 hücrelerinde apoptotik sinyal yolaklarındaki ve hücre döngüsü proteinlerinin ekspresyon düzeylerine Western blot yöntemiyle bakıldı. Bu çalışmada elde edilen bulgular, BI 831266 ve paklitaksel molekülünün kombinasyon tedavilerinin hücre canlılığını azaltıp koloni sağ-kalımlarını inhibe ettiği, apoptosisle alakalı proteinlerin ekspresyon seviyelerini regüle ederek apoptosise ve DNA hasarına neden olduğunu göstermektedir.

ABSTRACT: Cancer is the continuous proliferation of cells as a result of the loss of function of proteins that play a role in the growth, division, differentiation, development and programmed death of cells. Chemotherapeutic drugs used in the clinical treatment of cancer cause serious side effects and reduce quality of life. In addition, the desired therapeutic effect may not be achieved with chemotherapy. Personalized treatments are very important due to drug resistance to chemotherapeutic agents and serious side effects on patients. The combination of small molecule inhibitors and chemotherapeutic drugs can have a synergistic effect, reducing or eliminating side effects and being effective against acquired drug resistance. In this study, we investigated the effect of Aurora B kinase inhibition on paclitaxel cytotoxicity. BI 831266 molecule was used for Aurora B inhibition. The cytotoxic effects of mono- and combined treatment of BI 831266 and paclitaxel molecule were examined in MCF-7 human breast cancer cells. MCF-7 cells were treated with increasing doses of BI 831266 and paclitaxel molecule and their cytotoxic effects were determined by colony survival analysis. The combination treatment of BI 831266 and paclitaxel molecule was shown to inhibit the colony forming capacity of cancer cells by colony survival analysis. The expression levels of apoptotic signaling pathways and cell cycle proteins in MCF-7 cells treated with mono and combination treatments of BI 831266 and paclitaxel molecule were examined by Western blot method. The findings obtained in this study indicate that combination treatments of BI 831266 and paclitaxel molecule decreased cell viability, inhibited colony survival and caused apoptosis and DNA damage by upregulating the expression levels of apoptosis-related proteins.